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I TRATTAMENTI DI TERAPIA GENICA IN TALASSEMIA E DREPANOCITOSI

Nel razionale della presentazione del convegno di Palermo si afferma fra l’altro che il 6% della popolazione è portatore sano del gene della talassemia e della drepanocitosi.
Ad oggi le terapie che consentono la vera e propria sussistenza, per un talassemico sono le trasfusioni di sangue, in media 2/3 unità di sangue ogni 15/20 giorni, che garantiscono il reintegro dei globuli rossi che non svolgono la loro regolare funzione, mentre per un drepanocitico consistono prevalentemente in terapie farmacologiche antinfiammatorie oltre a periodiche trasfusioni di globuli rossi.
Con il progresso della ricerca scientifica sono stati immessi nel mercato nuovi farmaci che possono agevolare il trattamento di queste patologie.
L’obiettivo dell’evento era da un lato,quello di portare alla conoscenza della platea dei pazienti emoglobinopatici quelle che sono le nuove frontiere delle cure delle patologie, come ad esempio l’editing genetico, e dall’altro, sensibilizzare le istituzioni su quelli che sono le principali preoccupazioni degli assistiti.
Sono intervenuti il dott. John Tisdale del Laboratorio Cellulare e Terapia molcolare del NIH Clinical Center – MD degli stati Uniti che ha parlato del trapianto di midollo osseo ed il dott. Josu De La Fuente del Centro di ematologia del St. Mary’s Hospital di Londra che ha descritto l’Editing genetico.

Ci limiteremo però a raccontare ciò che ha riferito il prof. Franco Locatelli Direttore del Dipartimento di Onco-Ematologia e Terapia Cellulare e Genica dell’ERCCS Ospedale Pediatrico del Bambino Gesù di Roma.

Iniziando il suo intervento il prof. Locatelli ha affermato che la terapia genica è ormai diventata una realtà per numerose patologie.
“Se guardate queste due diapositive – ha detto testualmente – vedete come non a caso nei primi due posti ho messo per pregio dei risultati ottenuti ma soprattutto per diffusione di patologia nel mondo: la talassemia e l’anemia falciforme.
Come si può sviluppare un approccio di terapia genica?
Si basa sull’infusione di vettori adenovirus associato o di nanoparticelle.
Il caso su tutti è l’esempio dell’emofilia, oppure sulla raccolta di cellule staminali con loro modificazioni genetiche in laboratorio e poi reinfusione nel paziente adeguatamente preparato.
Questo è il caso anche della terapia genica per la talassemia e l’anemia falciforme.
Approcci di terapia genica che evidentemente nel nostro paese si viene a inserire in un contesto dove grazie ai miglioramenti, le ottimizzazioni dei trattamenti conservativi, l’età dei pazienti talassemici è progressivamente incrementato, sfiorando età fino a qualche anno fa impensabili.
Questo credo sia un dato su quello che è il progresso ottenuto con la terapia convenzionale, pur tuttavia a fronte di questi risultati straordinariamente buoni per quel che riguarda l’ottimizzazione del trattamento convenzionale dei pazienti talassemici, al di là delle necessità di ricevere regolarmente trasfusioni, di assumere farmaci quotidianamente per prevenire il sovraccarico di ferro legato sia alle trasfusioni che hanno aumentato assorbimento intestinale.
Esistono sfortunatamente ancora tutta una serie di complicazioni che possono andare a interferire in maniera significativa sulla qualità di vita e tutto questo motiva largamente la ricerca di trattamenti potenzialmente curativi in grado di emancipare dal fabbisogno trasfusionale.
E anche per quello che riguarda l’anemia falciforme, una singola sostituzione di un aminoacido, di un mattoncino nella catena di aminoacidi che formano la proteina della beta globina, viene a determinare quello che è il problema maggiore di questi pazienti cioè le crisi vaso occlusive che qualora vadano ad interessare in maniera importante alcuni distretti, possono avere un impatto rilevante sia sulla prospettiva di vita, l’età media negli Stati Uniti di un paziente falcemico è di 40 anni quindi è evidente la riduzione nella prospettiva della qualità di vita, sia con li sviluppo di a livello dei reni che di ipertensione polmonare.
Da sempre c’è stato il desiderio di avere dei trattamenti curativi che per tanti anni sono stati rappresentati dal trapianto di cellule staminali emopoietiche o dal trapianto di midollo osseo o dal trapianto di cellule del sangue cordonale. Strategia la cui utilità non voglio né sottovalutare ne in qualche modo ridimensionare.
Funzionano benissimo, rappresentano ancora il golden standard in presenza di un donatore familiare HLA identico con dei risultati straordinariamente buoni finché però vengono a essere realizzati in pazienti fino ai 14 anni di età e come dicevo, in presenza di un donatore germano che le ha compatibili.
Capite bene che alla luce di quanto detto prima il campo applicativo si riduce in maniera considerevole, almeno nel nostro paese”.

I DUE TRATTAMENTI CHE SONO POTENZIALMENTE CURATIVI
Fatta questa premessa il prof. Locatelli è entrato nei due trattamenti potenzialmente curativi che vengono accomunati sostanzialmente da alcuni principi, cioè dire che il paziente stesso serve come proprio donatore di cellule per curare definitivamente la malattia.
“Non vi è la limitazione – ha continuato – dell’identificazione di un donatore compatibile, non vi è di fatto neanche il rischio dell’aggressione reciproca tra cellule del donatore e cellule del ricevente che invece peculiare del trapianto genico e quindi non c’è neanche la necessità di susseguenti trattamenti farmacologici per evitare o addirittura dover trattare questa complicanza.
Però anche qui voglio essere molto chiaro nel dire che anche per la terapia genica piuttosto che per il genoma editing* è fondamentale e chi vorrà poi averne accesso, si presenti al momento della procedura in condizioni ottimali che vuol dire con un sovraccarico marziale di ferro limitato soprattutto a livello di due organi, il cuore e il fegato, proprio perché questa terapia per quanto molto più sicura in virtù di quello che vi ho raccontato prima, comunque deve essere somministrata a pazienti che arrivino al trattamento in condizioni di performance fisica ottimale.
Il messaggio quindi è molto chiaro, che la disponibilità di questi trattamenti potenzialmente curativi deve essere un’incentivazione anche maggiore a trasfondersi bene e a chelarsi anche meglio proprio per garantirsi la possibilità, una volta resi commercialmente disponibili, di aver accesso a queste terapie”.

E’ poi partito con quello che potremmo definire il viaggio del paziente ricapitolandone in qualche modo gli step fondamentali che si basano sulla mobilizzazione delle cellule staminali nel sangue periferico, la loro raccolta, la loro selezione, la modificazione in vitro impiegando un vettore lentivirale di terza generazione inattivante e l’esecuzione di tutta una serie di test per verificare l’idoneità del prodotto che verrà poi essere infuso per quanto attiene alla sicurezza del paziente.
Il tempo che intercorre tra la raccolta delle cellule staminali e l’inizio della procedura che porta poi alla loro infusione è di 12 settimane.
“Negli studi che abbiamo sviluppato – ha continuato – per la Gene Terapy avevamo avuto anche il privilegio e la possibilità di poter quantificare in maniera molto precisa il contributo derivante dalle cellule geneticamente corrette perché portano una sostituzione di uno di quei famosi mattoncini di un aminoacido in particolare in posizione 87 che era stata introdotta deliberatamente perché previene i fenomeni di falcizzazione quindi è straordinariamente utile nella prospettiva di un’anemia di cellule falciformi ma che ha come vantaggio indiretto anche la possibilità della quantizzazione precisa.
La storia della terapia genica con addizione di una o più copie sane del gene difettoso inizia negli Stati Uniti dove i colleghi nord americani sostanzialmente documentano l’efficacia in 11 dei 18 pazienti trattati.
Il risultato è più che apprezzabile pubblicato sulla più prestigiosa rivista di medicina ma che certo lasciava margini di miglioramento, anche perché da questi studi ne è derivata un’informazione fondamentale cioè tanto più è alto il numero di coppie medie di vettore per cellula, tanto migliore è la produzione di emoglobina.
In questi primi studi condotti negli Stati Uniti il numero di coppie medie di vettore era di 0,8 e la percentuale di cellule trasdotte era del 32%.
La linea speculativa di ragionamento per ottimizzare questi risultati è stata incrementiamo la percentuale di cellule trasdotte, miglioriamo il numero di coppie medie di vettore per cellule ed è esattamente quello che si è fatto nei due studi successivi così detti “studi di Fase 3”.
Il primo si riferisce alla popolazione dei pazienti con talassemia e trasfusione dipendente in genotipo non beta 0 beta 0″.

LO STUDIO “NOSTARTRE”
“Vi è una produzione residua di emoglobina endogena quantificabile nell’ordine dei 3 grammi / 3,5 grammi che evidentemente è totalmente insufficiente per garantire l’indipendenza trasfusionale ma che fa una certa differenza per quello che vi andrò a raccontare e l’altro invece è lo studio “nostartre” che ha reclutato i pazienti con un genotipo beta 0 beta 0 e il risultato del miglioramento del processo manifatturiero è stato clamorosamente raggiunto perché il numero di coppie medie di vettore è incrementato da 0,8 a 3,2 e la percentuale di cellule staminali trasdotte era aumentata dal 32% al 78%, pochi dubbi quindi che il risultato è stato raggiunto.
E questo ci ha consentito nello studio, che ho avuto il privilegio di coordinare a livello internazionale che è stato pubblicato di nuovo sul England Journal of Medicine, di avere l’indipendenza trasfusionale nel 91% dei 23 pazienti trattati nello studio “nostardue”.
Si è passati da una produzione di 6grammi / 6,5 grammi dei primi studi condotti negli Stati Uniti a una produzione nell’ordine dei 9,5 grammi / 10 grammi degli studi che abbiamo pubblicato più recentemente.
Capite che soprattutto nella popolazione di pazienti con genotipo beta 0 beta 0 questo basta e avanza per garantire ottimi livelli di emoglobina.

Anche mettendo insieme i due studi cioè quello della popolazione non beta 0 beta 0 e della corte beta 0 beta 0, 23 pazienti primi e 18 i secondi, di fatto si è ottenuto un successo intenso come indipendenza trasfusionale che giusto diminuisce dal 91% al 89% che è esattamente la stessa cosa.
I livelli di emoglobina di questi pazienti, sono nell’ordine degli 11,5 grammi /12 grammi con alcuni pazienti che arrivano ad avere 13,5 grammi di emoglobina autosostenuta nel tempo nel senso che non c’è nessuna evidenza di declino del risultato che è stato ottenuto.
Tutto questo si traduce in un vantaggio in termini di sovraccarico di ferro perché sia i valori di T2* cardiaco rimangano uguali, quelli di concentrazione empatica di ferro si riducano e anche i valori di ferritina non si riducano.
Si riducono anche perché dopo la procedura di Gene Terapy chi l’ha ricevuta può iniziare o di nuovo un trattamento ferrochelante finché non scende al di sotto di determinati valori o addirittura, ed è quello che nella mia esperienza è decisamente la scelta preferita anche perché più gratificante per certi aspetti vi è la possibilità di iniziare dei salassi nelle flebotemie indoor per chi ha passato una vita a ricevere trasfusioni e credo che psicologicamente possa essere vissuto in maniera diversa”.

Ha parlato anche del profilo di sicurezza nella popolazione dei pazienti talassemici che si conferma del tutto compatibile a quello di un trapianto autologo, affermando che mettendo assieme tutti gli studi, i primi condotti negli Stati Uniti, i secondi globalmente ma preferenzialmente in Europa, nessun paziente ha sviluppato un esito infausto e tutto quello che è stata la gestione sostanzialmente fa riferimento all’uso dei farmaci che servono per distruggere il midollo del paziente.

L’INTEGRAZIONE DEL GENE E LA QUALITA’ DI VITA
“Una delle domande che ci si fa – ha proseguito testualmente – è se dopo la procedura di terapia genica ci sia un’integrazione preferenziale del gene a livello di determinati siti potenzialmente pericolosi.
Nei pazienti talassemici non c’è nessuna evidenza di questo tipo, che l’integrazione è casuale e che l’emopoiesi è assolutamente policlonale.
Io sono pediatra e quindi mi permetto una digressione sui bambini.
Di fatto 27 sono stati sottoposti a questo approccio, 11 li possiamo definire adolescenti e 16 rappresentano una popolazione pediatrica.
Le loro caratteristiche di trattamento e di recupero delle piastrine, dei globuli bianchi, di ottenimento della indipendenza trasfusionale non differiscono rispetto a quelli degli adulti.
Quello che è importante sottolineare è che anche qui i risultati sono assolutamente eccellenti.
Il 92% della popolazione pediatrica e il 100% degli adolescenti ha tratto beneficio diventando indipendente dal fabbisogno trasfusionale.
Ho parlato tanto di qualità di vita quindi non potevo non parlarvi anche di un dato relativo alla qualità di vita di questa popolazione pediatrica; studio a mio parere importante per definire bene lo scenario applicativo.
Dopo la realizzazione dell’infusione delle cellule geneticamente corrette si ha un chiaro miglioramento della qualità della vita, proprio in ragione dell’emancipazione dalla dipendenza trasfusionale e conseguentemente dalla terapia ferrochelante.
Anche nei bambini questo approccio si dimostra di grande prospettiva ed efficacia”.

LA VIA INTRAPRESA DAL SAN RAFFAELE DI MILANO
Concludendo il suo intervento e ricordando che non si sentirebbe completo ed intellettualmente onesto, ha citato gli sforzi che sono stati prodotti dai colleghi dell’ospedale San Raffaele di Milano, con un vettore completamente diverso con una preparazione differente.
“Usano un diverso farmaco per distruggere il midollo – ha concluso – o meglio una combinazione di farmaci e perché loro iniettano direttamente le cellule nell’osso invece che infonderle come una normale trasfusione di sangue.
Mentre nei pazienti adulti il loro approccio sfortunatamente non ha funzionato, purtroppo tre su tre non hanno ottenuto l’indipendenza trasfusionale, in tre dei quattro bambini invece questa indipendenza trasfusionale è stata raggiunta”.

UN CENTRO NAZIONALE PER LA TERAPIA GENICA
“Anticipo che anche in virtù di quello che la creazione di un Centro nazionale per la terapia genica, previsto dal piano nazionale di ripresa e resilienza probabilmente vi saranno le condizioni per riprendere questa iniziativa anche alla luce di una considerazione che poi farò alla fine di questa presentazione.
Abbiamo citato i pazienti falcemici più o meno simultaneamente rispetto alla pubblicazione del lavoro che ho coordinato per la popolazione talassemica sempre sul Grand Journal of Medicine sono stati riportati i dati della terapia genica promossa da Bluebird Bio anche nell’anemia cellule falciformi, anche qui l’emoglobina derivante dalle cellule geneticamente corrette con quella mutazione o meglio sostituzione aminoacidica che previene la deformazione a falce dei globuli rossi arriva a rappresentare il 50% dell’emoglobina .
Oggi nessuno di questi pazienti ha sviluppato crisi vaso occlusive dopo l’infusione delle cellule geneticamente modificate.
Di nuovo vi racconto che però nella popolazione dei soggetti falcemici ci sono stati due casi di sviluppo di leucemia mieloide acuta, nel primo caso non attribuibile completamente alla terapia genica perché le cellule leucemiche non avevano l’integrazione del vettore e anche nel secondo, molto probabile che il vettore non abbia nulla a che vedere, perché l’integrazione vicino a un gene che non è mai stato coinvolto e non è mai stato riportato essere promotore di trasformazione leucemica, semmai la riflessione che i pazienti falcemici ricevono idrossiurea che di per sé può aumentare il rischio di trasformazione leucemogena sul lunghissimo termine e in microambiente dei falcemici, microambiente midollare si connota uno stato infiammatorio molto più espresso rispetto a quello dei pazienti talassemici, per cui la mia personale posizione è che nei pazienti falcemici è opportuno studiare molto bene la situazione ematologica con analisi di assetto cromosomico e di ricerca di eventuali condizioni geneticamente predisponenti allo sviluppo di neoplasie prima di attivare dei protocolli di Gene Therapy e di Ginoma Editing”.

C’E’ ANCHE UNA TRISTE REALTA’
A questo il prof. Locatelli da grande scienziato ma soprattutto da grande medico termina con alcune considerazioni molto critiche nei confronti di coloro che hanno in mano i finanziamenti della ricerca.
Fino ad adesso vi ho raccontato una storia che credo tutti possiamo definire entusiasmante, in effetti da un punto di vista scientifico e medico pochi dubbi che lo sia.
Quello che è il punto rilevante lo leggete nell’ultima riga di questa diapositiva che recita testualmente:
“Sfortunatamente questo approccio con terapia genica con addizione di una o più coppie sane del gene difettivo potrebbe non essere più disponibile per i pazienti europei”.
La ragione è che la ditta per le cui motivazioni minimamente non voglio andare a discutere, ha deciso di sospendere le attività commerciali in Europa ritenendo insufficiente il rimborso offerto dalle agenzie governative”.

Ecco il testo tradotto dall’inglese della diapositiva che il prof. Locatelli aveva mostrato.
“Sia la terapia di addizione genica che l’editing del genoma rappresentano opzioni di trattamento associate al potenziale curativo nelle emoglobinopatie;
La terapia di addizione genica è stata implementata in precedenza e, quindi, i pazienti hanno un follow-up più lungo;
Il profilo di sicurezza è generalmente coerente con quello della mobilitazione delle HSC e della mieloablazione a base di busulfan;
Pochi casi di LMA secondaria, sospettati di essere correlati all’uso della mieloablazione, sono stati registrati in SCD, mentre nessun caso di dominanza clonale è stato osservato in pazienti con talassemia;
Un follow-up più lungo definirà pienamente i rispettivi meriti e limiti dei due approcci, considerando anche la persistenza di eritropoiesi inefficaci;
Sfortunatamente, la terapia di addizione genica non potrebbe più essere disponibile in Europa”.

E concludeva l’argomento con una vena di tristezza.
“Dico trasparentemente che mi risulta abbiano negoziato il tutto con l’agenzia regolatoria tedesca e poi quella francese e non si capisce perché non siano venuti in Italia che da sola fa un numero più alto di talassemici di tutti gli altri paesi europei messi assieme ma comunque ha ritenuto il rimborso non adeguato.
Hanno dichiarato di cercare partner commerciali per trasferire i diritti commerciali di quanto da loro sviluppato e mi risulta che abbiano avuto anche una trattativa ma poi interrottasi.
L’impressione è che vi sia una scelta della company che orienta tutto il loro investimento sugli Stati Uniti.
Permettetemi di dire una cosa.
I dati che vi ho mostrato sono stati ottenuti principalmente grazie al contributo dei Centri europei e dei pazienti europei e che il nostro continente sia così penalizzato mi sembra francamente ingiusto e non lo dico certo per fargli uno spot ma per amore di verità, il nostro Ministro della Salute è stato l’unico a sollevare il problema scrivendo alla delegata della presidente Von Der Leyen, cercando di promuovere un’azione a livello di tutti i ministeri della salute dei paesi che afferiscono all’Unione Europea per far sì che questa scelta venga a modificarsi.
Certo adesso abbiamo la straordinaria alternativa del Genoma Editing, ma quanto si è verificato con questa storia crea un precedente preoccupante nell’ambito della disponibilità di terapia geniche nel nostro continente.
La prima terapia genica che è stata sviluppata e approvata ha avuto uno stop perché la ditta responsabile ha ritenuto di non ritenere sufficiente il ritorno economico nonostante il prodotto sia stato largamente provato e impiegato.
Questa opzione terapeutica quindi non è più disponibile e qui concludendo pronuncio una frase che cerco di porgere con il più garbatamente possibile e cioé che la vita non è fatta soltanto di profitto perché esiste anche una misura per trovare comunque un profitto ragionevole”.

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