Il 23 gennaio si è svolto in diretta, organizzato sempre dall’Associazione di Ferrara, un incontro su: “Vaccinazioni anti Covid 19 in talassemia ed emoglobinopatie” al quale hanno partecipato esperti del settore e responsabili di associazioni.
Abbiamo scelto la relazione della prof.ssa Maria Rescigno vice Rettore Delegato per la ricerca dell’Università Humanitas di Milano.
Il virus si chiama mRNA ed a differenza delle cellule normali o di un batterio, non è dotato di vita propria cioè per potersi replicare e dare origine all’infezione vera e propria deve penetrare all’interno di una cellula dove utilizza il macchinario della stessa per la propria replicazione e poi viene di nuovo rilasciato nell’ambiente circostante continuando la sua infezione.
Per poter entrare all’interno della cellula un virus in particolare questo della SARS-Cov2, utilizza una proteina che si chiama proteina spike che si attacca ad un recettore sulla cellula che infetta che si chiama ACE2 e questa interazione tra la proteina spike è una proteina molto esterna al virus ed è quella responsabile della famosa corona per cui si chiama coronavirus. L’interazione con il recettore permette al virus di entrare all’interno della cellula.
Se noi vogliamo avere un’efficace vaccinazione dobbiamo generare degli anticorpi che vadano ad impedire questa interazione tra il virus e la proteina del ricettore e quindi impedire al virus di penetrare nella cellula; se non penetra non è neanche capace di infettare e quindi di replicare.
Come si ottiene?
Il vaccino si può ottenere a partire da diverse formulazioni.
La prima formulazione può essere una formulazione a DNA cioè il DNA dà origine all’RNA cioè viene trasformato nell’RNA e questi sono i famosi vaccini dell’mRNA che stiamo vedendo in questi giorni come quello della Pfizer e di Moderna; quindi l’RNA che presenta all’interno del vaccino si trasforma nella proteina spike che è proprio quella proteina che è importante per la replicazione del virus e per l’ingresso all’interno della cellula ospite.
Se noi abbiamo un vaccino a RNA questo vaccino potrà produrre la proteina e questa proteina è quella responsabile della formazione del vaccino perché viene rilasciata e vengono prodotti gli anticorpi che poi inibiranno il virus nella sua penetrazione all’interno della cellula.
Abbiamo diversi candidati vaccini che si basano appunto sulle varie tipologie, vedete che da febbraio dell’anno scorso dove c’è stato l’inizio della pandemia, tutta la comunità scientifica ha cercato di sviluppare nuovi vaccini e ha provato diverse strategie quindi a partire dal DNA, a partire dall’RNA oppure direttamente dalla produzione della proteina spike.
I due vaccini che sono attualmente più disponibili perché sono stati già approvati sia dall’ente regolatorio americano (FTI) che da quello europeo (EMA) e in Italia dall’AIFA che sono il vaccino della Pfizer e il vaccino di Moderna.
Sono entrambi vaccini a RNA. L’RNA in realtà non deriva dal virus stesso ma è stato generato sinteticamente cioè una volta che il virus è stato identificato, si è capita tutta la sequenza importante per la formazione della proteina spike, questa sequenza è stata generata in maniera sintetica e non si parte più dal virus ma si parte proprio da una serie di basi dei nucleotidi che formano appunto le RNA che sono stati inserite all’interno delle particelle lipidiche, queste particelle lipidiche a cosa servono? Servono da una parte per proteggere l’RNA perché è una molecola poco stabile ma anche per permettere all’RNA di poter entrare all’interno della cellula.
Quindi il vaccino viene iniettato intramuscolare, raggiunge le cellule muscolari, le nano particelle lipidiche si fondono con la membrana delle cellule muscolari e a questo punto l’RNA viene internalizzato all’interno della cellula e dà origina alla famosa proteina spike esattamente come avverrebbe se la cellula fosse infettata ma in questo caso non è infettata c’è il vaccino che è formato da una molecola sintetica quindi totalmente sicura.
Questo mRNA viene tradotto in proteina poi dopo qualche giorno, dopo che ha svolto la sua funzione l’mRNA viene eliminato e così anche la proteina e quindi non c’è più traccia del vaccino.
Intanto però ha proteina è stata prodotta e ha scatenato la risposta immunitaria da parte delle cellule del sistema immunitario e la produzione di quei famosi anticorpi che ora possono inibire l’internalizzazione del virus e quindi inibire la capacità del virus di penetrare nella cellula e di poter replicare.
Esistono poi dei vaccini a DNA che sono trasferiti da un vettore virale il famoso “adenovirus” questo è il vaccino di Oxford Astrazeneca. In questo caso è stato utilizzano un adenovirus che deriva dallo scimpanzé, è stata inserita al suo interno la porzione di DNA che è importante per fare il famoso RNA che poi dà origine alla proteina, alla fine l’effetto è sempre quello: la produzione della proteina spike che viene rilasciata e attiva il sistema immunitario a produrre i famosi anticorpi.
Se vogliamo vedere se un vaccino ha funzionato dobbiamo misurare la presenza degli anticorpi contro la proteina spike.
Una volta che sono stati formulati questi vaccini che l’altro si basano su delle tecnologie che sono state messe a punto da anni quindi non è che la tecnologia è stata sviluppata ora in funzione di questi vaccini, la tecnologia dei vaccini RNA ad esempio era stata già utilizzata per la MERS che era un altro coronavirus che aveva portato ad un’altra pandemia ed anche per lo Zika virus, quindi diciamo che questi vaccini non sono del tutto nuovi, sono state già proposte queste tecnologie.
Cosa succede quando abbiamo il famoso vaccino a mRNA o l’adenovirus?
Questo vaccino deve essere testato, prima in modelli animali dopodiché si passa agli studi clinici, gli studi di fase 1 che di solito prevedono dai 20 ai 100 volontari sani, gli studi di fase 2 che sono diverse centinaia di volontari e gli studi di fase 3 che sono migliaia di volontari.
Alla fine della fase 3 i risultati vengono analizzati dagli esperti e dagli agenti regolatori e si decide se il vaccino può essere messo in commercio oppure no.
In questo caso specifico vista la necessità di portare il vaccino al letto del paziente, è stata valutata la capacità del vaccino di produrre gli anticorpi e di proteggere per due mesi.
Normalmente si fanno dei tempi un pochino più lunghi, in questo caso questo è stato accelerato però non è stata saltata nessuna di queste fasi, quindi siamo arrivati ad un vaccino che è stato approvato dagli agenti regolatori e che è totalmente sicuro.
Il vaccino della Pfizer a mRNA, quello che si è visto già dopo la prima dose, questo vaccino è stato testato su circa 40mila soggetti quindi un numero elevatissimo di individui e si è visto l’effetto rispetto ad una popolazione di controllo che non ha ricevuto il vaccino ma ha ricevuto il placebo, quindi una soluzione inerte che non porta alla vaccinazione.
La prima dose di vaccino ha già portata a una netta separazione delle due curve perché i soggetti vaccinati sono stati protetti e sono stati protetti dal primo alla seconda dose al 50% quindi la prima dose dà una protezione del 50% però per ottenere la protezione massimale è comunque necessaria la seconda dose che porta al 95% di protezione.
Gli effetti collaterali del vaccino sono stati abbastanza limitati e ci sono stati degli effetti locali cioè al punto di iniezione e sono principalmente dolore nel sito di iniezione, un po’ di rossore e un po’ di gonfiore ma tendenzialmente il rossore, sia dopo la prima che la seconda dose e non c’è stata grossa differenza che il vaccino sia stato testato su soggetti tra i 16 e 55 anni o al di sopra dei 55 anni.
Per quanto riguarda il vaccino di Moderna è stato testato su un numero molto elevato di soggetti anche qui siamo arrivati a circa 30000 soggetti.
Anche in questo caso gli effetti collaterali sono stati abbastanza modesti sia dopo la prima vaccinazione che dopo la seconda vaccinazione.
Per chi sono controindicati i vaccini?
Le controindicazioni sono in soggetti con storia di reazioni allergiche gravi come shock anafilattico a qualsiasi componente del vaccino, questo da parte dell’ente americano in aggiunta il Centro per controllo delle malattie americano ha dato un’ulteriore controindicazione per i soggetti che siano allergici al polisorbato o ad altri componenti del vaccino perché essendo un vaccino a mRNA viene utilizzato il polyethylene glycol (PEG) che potrebbe determinare reazioni allergiche. Però diciamo che noi abbiamo vaccinato al momento più di 2.500 soggetti nel nostro ospedale e non abbiamo avuto nessuna reazione grave, abbiamo avuto reazioni di cui si parlava prima mal di testa, dolore muscolare ecc.. ma nessun evento avverso grave.
La dose per entrambi i vaccini sono due dosi intramuscolari, con 21 giorni uno dall’altro per il vaccino della Pfizer e un mese uno dall’altro per il vaccino di Moderna.
Quali sono le attenzioni da considerare?
La gravidanza, non ci sono dati a sufficienza per dire se il vaccino può essere associato a dei rischi in gravidanza e durante l’allattamento.
Inoltre sappiamo che il vaccino della Pfizer è stato testato dai ragazzi dai 16 anni in su mentre quello di Moderna dai 18 anni in su per cui non abbiamo ancora nessun dato sui vaccini in età più giovane, quindi ragazzi al di sotto dei 16 anni.
Bisogna considerare che ci sono state le reazioni avverse in soggetti allergici quindi bisogna stare molto attenti alla selezione della popolazione, chi è un soggetto allergico deve comunicarlo e le persone con terapia immunosoppressiva non si sa ancora come sarà la risposta al vaccino.
C’è da dire che in tutti i casi essendo dei vaccini che non partono dal virus quindi non sono virus attenuati o inattivati, comunque partendo dall’RNA della proteina spike il rischio nei pazienti immuno compromessi può essere principalmente quello di non sviluppare una risposta immunitaria piuttosto che di sicurezza.
Alcuni punti di ripasso
– Ad oggi, la sicurezza e l’efficacia dei vaccini sono andate oltre le aspettative.
– Ci sono domande cui non sappiamo rispondere come l’efficacia del vaccino in soggetti con particolari malattie, la durata della risposta immune indotta dal vaccino perché sappiamo che questi vaccini sono stati testati da giugno in avanti e non sappiamo ancora quanto durerà la protezione.
– La più grande sfida per il futuro è la distribuzione equa di un vaccino efficiente a tutta la popolazione di tutti i paesi.
– L’esitazione a vaccinarsi è una minaccia per un’adeguata vaccinazione di massa che è necessaria per controllare la pandemia da COVID-19.
– Non c’è evidenza che le varianti del SARS-COV2 isolate in varie parte del mondo aumentino la gravità della malattia.
– Qualche evidenza iniziale che risposta immune indotta dai vaccini sia efficace anche sulle varianti.
L’ultimo vaccino che è stato approvato in Gran Bretagna e ci si aspetta l’approvazione forse dall’EMA alla fine del mese è quello di Astrazeneca Oxford, che è un vaccino ad adenovirus.
In questo caso abbiamo soltanto degli studi di Interim di efficacia quindi durante lo studio clinico, però comunque su un numero molto elevato di soggetti circa 22.000.
Quello che si è visto è che il vaccino sembra funzionare in maniera diversa in funzione della dose quindi mezza dose seguita da una dose intera dopo quattro settimane porta a un 90% di efficacia invece due dosi intere portano circa a 60% di efficacia.
In questo caso anche gli eventi avversi non sono stati gravi e non sono stati riportati. Questo vaccino è in utilizzo in alcuni paesi come l’America latina.
La produzione dei vaccini è il problema principale, sia quello di Pfizer che il vaccino di Moderna sono stati destinati principalmente agli Stati Uniti, però diverse dosi sono state destinate anche all’Europa. Circa 300 milioni di dosi del vaccino Pfizer e 200 milioni del vaccino Moderna.
Il vaccino che è più disponibile per l’Europa è il vaccino di Astrazeneca che ha già riportato almeno 3 miliardi di dosi e sarà quello che permetterà una vaccinazione di massa.
Inoltre c’è la considerare che il vaccino di Pfizer viene conservato a bassa temperatura a -70°, mentre il vaccino di Moderna può essere conservato nel normale frigorifero mentre il vaccino di Astrazeneca è quello che forse più facilmente sarà portato anche in un ambulatorio, mentre per gli altri due vaccini è necessario che vengano somministrati all’interno di strutture specializzate tipo gli ospedali.
Perché è importante vaccinare?
Perché bisogna arrivare a quella che si chiama immunità di gregge quindi se consideriamo un virus che ha una trasmissibilità r0=4 cioè un soggetto riesce a trasmetterlo a 4 soggetti, in poco tempo si raggiungono livelli di pandemia. Se invece noi riuscissimo, sempre con un virus a 4 di trasmissione, a vaccinare almeno 3 persone, riusciremmo a proteggere buona parte della popolazione.
E in particolare per quanto riguarda il SARS-COV2 almeno nella variante Wild Type dovremmo raggiungere una immunità di gregge intorno al 75% per essere sicuri di proteggere la popolazione.
Questo non significa che bisognerà vaccinare il 75% della popolazione, dipenderà dal vaccino che verrà utilizzato. Se il vaccino ha un’efficacia del 95% possiamo permetterci di vaccinare l’80% della popolazione, se il vaccino è quello di Astrazeneca che ha un’efficacia di circa 70% ovviamente la popolazione dovrà essere quasi tutta vaccinata per raggiungere l’immunità di gregge.
