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IL CONGRESSO DELLA AMERICAN SOCIETY OF HAEMATOLOGY

In occasione del 61° Congresso annuale della American Society of Hematology, la biotech bluebird bio ha annunciato i risultati aggiornati a lungo termine dello studio di Fase 1/2 Northstar (HGB-204), ormai concluso, e nuovi dati degli studi di Fase 3 Northstar-2  e Northstar-3, attualmente ancora in corso, con la terapia genica basata sull’uso di LentiGlobin nei pazienti con β-Talassemia Trasfusione-Dipendente (TDT).

52 pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con talassemia trasfusione dipendente, compresi i soggetti con o senza genotipo β0/β0 o mutazioni IVS-I-110 sono stati ad oggi trattati con LentiGlobin.

Nel documento finale si afferma quanto segue:
“I pazienti hanno raggiunto e dimostrato di mantenere  l’indipendenza dalle trasfusioni, con un miglioramento di numerosi marcatori correlati alla produzione di globuli rossi nel midollo osseo come pure una riduzione dell’accumulo di ferro. Questi risultati evidenziano come il LentiGlobin abbia il potenziale di incidere sulla storia della malattia nel lungo termine”.

Studio di Fase 1/2 Northstar (HGB-204) efficacia
Alla data del 12 giugno 2019, i dati relativi al follow-up fino a cinque anni dello studio Northstar di Fase 1/2, ormai concluso, mostrano IT duratura e livelli di HbAT87Q stabili indipendentemente dal genotipo del paziente.
L’80% dei pazienti trattati, che non presentavano un genotipo β0/β0, ha mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni fino a 51.3 mesi dal data cut, con una media ponderata di emoglobina pari a 10,3 g/dL.
Tutti i pazienti che hanno raggiunto l’indipendenza dalla trasfusioni sono riusciti a mantenerla.
I volumi trasfusionali si sono ridotti del 79% e del 52% nei due pazienti che non hanno raggiunto la IT.
Nei pazienti con genotipo a β0/β0 , il 38% ha mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni fino a 30,4 mesi e una media ponderata di emoglobina pari a 9,9 g/dL.
Il contenuto di ferro epatico, la ferritina sierica e la saturazione della transferrina sono diminuiti nel tempo in tutti i genotipi.

Studio di Fase 3 Northstar-2 (HGB-207) efficacia
Al 12 giugno 2019, 21 pazienti su 23 sono stati trattati e seguiti per una media di 11.6 mesi.
Il 90% dei pazienti valutabili per l’indipendenza dalle trasfusioni ha raggiunto tale condizione, con un valore medio ponderato mediano di emoglobina pari a 12.2 g/dL (min–max: 11.4–12.8 g/dL.
Tutti e nove sono rimasti indipendenti dalle trasfusioni per un periodo medio di 15.2 mesi (min–max: 12.1–21.3 mesi) al data cut.
Il 90% dei pazienti con un follow-up di almeno cinque mesi non riceveva una trasfusione da almeno 3.5 mesi e l’emoglobina totale risultava pressochè nella norma nella maggior parte dei casi, con un valore medio di emoglobina totale ai mesi 6, 12, 18, e 24 rispettivamente pari a 11.5 g/dL (n=17), 12.3 g/dL (n=11), 12.2 g/dL (n=8), 12.5 g/dL (n=3).2 I valori di HbAT87Q sono rimasti stabili nel tempo: 8.7 g/dL al mese 6; 9.3 g/dL al Mese 12, 9.4 g/dL al mese 18, e 8.8 g/dL al mese 24.
Nei pazienti che non hanno ricevuto trasfusioni, e che sono arrivati a 12 mesi di follow-up, sono stati osservati miglioramenti della diseritropoiesi e della produzione di globuli rossi anormale.
I pazienti che non hanno ricevuto trasfusioni hanno mostrato un miglioramento della cellularità del midollo osseo e del rapporto mieloide-eritroide, indice di un miglioramento della funzione del midollo osseo e di una tendenza alla normalizzazione dei recettori solubili della transferrina e della conta dei reticolociti, un marcatore della distruzione dei globuli rossi.
Tali effetti dimostrano il potenziale di LentiGlobin nel modificare la storia naturale della malattia.

Studio Northstar-3 (HGB-212) efficacia
Al 30 settembre 2019, 13 pazienti (otto con genotipo β0/β0, due β0/IVS-I-110, tre omozigoti IVS-I-110) trattati con LentiGlobin hanno raggiunto un follow-up mediano di 8.8 mesi (min–max: 2.5–20 mesi).
All’ultima visita i pazienti valutabili per l’indipendenza dalle trasfusioni – tra cui un paziente pediatrico – hanno raggiunto e mantenuto valori di emoglobina rispettivamente pari a 13.2 g/dL e 10.4 g/dL.
L’82% dei pazienti con un follow-up di almeno sei mesi non hanno ricevuto trasfusioni per più di tre mesi dall’ultimo follow-up con valori di emoglobina tra 8.3 e 14.2 g/dL all’ultima visita.

Sicurezza di LentiGlobin per la β-talassemia
Gli eventi avversi non severi osservati durante gli studi clinici che erano riconducibili a LentiGlobin sono stati: vampate di calore, dispnea, dolore addominale, dolore agli arti e dolore toracico non cardiaco.1,2,3 Un evento avverso severo, di trombocitopenia prolungata, è stato ritenuto potenzialmente associato a LentiGlobin per la β-talassemia.

Ulteriori eventi avversi osservati negli studi clinici sono risultati coerenti con gli effetti collaterali noti della mobilizzazione/prelievo di cellule staminali ematopoietiche e del condizionamento mielo-ablativo con busulfano, inclusi gli eventi avversi severi di malattia veno-occlusiva, tutti risoltisi con defibrotide.
Ad oggi, su un follow-up a più di cinque anni, non c’è stato nessun decesso, nessun fallimento del trapianto e nessun caso di lentivirus competente per la replicazione vettore-mediata o dominanza clonale. Inoltre, non vi sono state nuove segnalazioni di epatopatia veno-occlusiva.

Informazioni su LentiGlobin per la β-talassaemia
La Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione condizionale all’immissione in commercio di LentiGlobin per la β-talassemia (cellule autologhe CD34+ che codificano il gene della βA-T87Q globina), per pazienti di età pari o superiore a 12 anni con talassemia trasfusione dipendente e con genotipo non β0/β0, per i quali il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è appropriato ma non sia disponibile un donatore familiare con antigene leucocitario compatibile.
L’autorizzazione condizionale alla immissione in commercio è valida nei 28 Stati membri dell’Unione Europea, nonché in Islanda, Liechtenstein e Norvegia.
L’FDA ha concesso a LentiGlobin la designazione di Farmaco orfano per la β-talassemia e la designazione di Terapia Innovativa per il trattamento della talassemia trasfusione dipendente.
La terapia con LentiGlobin per la β-talassemia continua ad essere valutata negli studi di fase tre attualmente in corso Northstar-2 e Northstar-3.