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INTERVISTA AL PROF. DE CRISTOFARO DEL CENTRO EMOFILIA DEL “GEMELLI” DI ROMA

Abbiamo incontrato il Prof. Raimondo De Cristofaro dell’Istituto di Medicina Interna e Geriatria del Servizio Malattie Emorragiche e Trombotiche dell’Area Ematologia della Fondazione Policlinico Universitario “Agostino Gemelli” della Università Cattolica Sacro Cuore e gli abbiamo rivolto alcune domande inerenti la situazione attuale della cura dell’emofilia in Italia e le differenze che esistono ancora oggi tra regione e regione.
Abbiamo parlato di emergenze/urgenze, della situazione nel Lazio e soprattutto quali sono le prospettive future sia nella cura che del ricambio tra i medici che curano i pazienti emofilici.


La prima domanda che le rivolgiamo fa riferimento ad un argomento di attualità sulla  centralizzazione dei laboratori.
Le chiediamo se questo ha portato ad un miglioramento per il paziente e per lo stesso medico oppure va inteso come una sorta di regressione?
Pensiamo che poter avere in tempo, da personale altamente specializzato, la riposta a determinate indagini, non sia cosa da poco.
Lei cosa ne pensa; siamo troppo pessimisti?
“Penso che ci siano situazioni nelle quali il laboratorio centrale ha un senso, sia dal punto di vista dei costi che dei tempi di risposta.
Questo è valido soprattutto per alcuni settori della diagnostica di laboratorio; in primis molti degli esami della chimica clinica ovviamente trovano la loro perfetta collocazione in un laboratorio centralizzato aperto h24.
La maggior parte degli esami di alcuni settori come appunto la chimica clinica trovano la loro collocazione in un laboratorio centralizzato perfettamente automatizzato.
Non c’è un eccessivo bisogno di alcune manualità nell’ambito delle procedure laboratoristiche.
Cosa diversa è una sorta di flow chart che noi possiamo immaginare nell’ambito della diagnostica di laboratorio coagulativa perché  alcuni esami come quelli di base, quali  APTT,  fibrinogeno,  antitrombina, d-dimero, sono perfettamente automatizzabili, così  come  molti esami della coagulazione potrebbero essere e sono attualmente automatizzati.
Il paziente emofilico o il paziente coagulopatico con tutte le sue complicanze, non trova a mio modesto parere,  una naturale collocazione in un laboratorio centralizzato perché nella pratica corrente del personale tecnico che è preposto all’effettuazione degli esami presso la catena centralizzata, spesso non si evidenzia una  sufficiente preparazione specifica.
Talora, questo personale  non ha neanche la sufficiente sensibilità per capire che è necessario un approfondimento diagnostico e soprattutto non sa perfettamente interpretare dati che possono emergere da un caso di emofilia, sia congenita  che  acquisita, a volte ancora più problematica.
In realtà quello che si fa nei Centri maggiori consiste nel  fornire a rotazione al pool del personale della catena centralizzata elementi del personale tecnico specialistico nel campo emocoagulativo, per garantire esami di base da effettuare durante il turno notturno e festivo. In questo contesto, tuttavia, non è spesso possibile organizzare test effettuabili solo in un laboratorio specialistico.
Con questa organizzazione si rischia di trovare delle difficoltà nella gestione di urgenze/emergenze di pazienti coagulopatici che afferiscano all’ospedale durante periodi notturni e/o festivi.
La situazione può essere migliorata, nel senso che adesso anche dal punto di vista tecnico, abbiamo la possibilità di avere mini catene automatizzate, specifiche per la coagulazione, dislocabili in prossimitò di catene centralizzate di maggiori dimensioni per gli esami di chimica clinica, permetterebbe di avere al contempo una rapida risposta per esami di base ma anche  di effettuare  procedure diagnostiche specialistiche in campo emocoagulativo.
Questo ovviamente è possibile nei Centri maggiori, in quelli minori la cosa diventa più difficoltosa e lì  dovrebbe intervenire una rete che può supplire alle loro limitazioni.
Penso che gli esami ematologici, compresi anche quelli relativi alle coagulopatie emorragiche congenite, trovino la loro naturale collocazione in un laboratorio specialistico, che eventualmente logisticamente debba essere in qualche modo legato con la mega catena centralizzata.
Questo è tecnicamente possibile, noi stiamo perseguendo questo approccio nel nostro Centro e tecnicamente mi hanno detto che non ci sarebbero grossi problemi; ovviamente ci vuole la volontà politica da parte degli amministratori di poterlo fare”.

Parliamo di emergenze-urgenze. Voi avete avuto un incontro per un monitoraggio regionale sulle criticità con Lazio, a che punto è?
“È ad un punto esecutivo, ho già controfirmato la procedura della nostra istituzione, che si è adeguata al decreto regionale della Regione Lazio, già andato in vigore, e frutto di una serie di lavori in un tavolo tecnico svolto con  il Centro Hub della rete MEC del  Lazio, cioè il centro emofilia del  Policlinico Umberto I e il centro MEC del Ospedale pediatrico Bambino Gesù.
È stato prodotto questo documento che norma  le procedure inerenti il trasporto del paziente coagulopatico emofilico presso qualsiasi Pronto Soccorso.
Non solo il Pronto Soccorso dei Centri che fanno parte della rete MEC della Regione Lazio ma anche quello dei maggiori  ospedali regionali, avranno ora la disponibilità garantita dal Centro Regionale Sangue,di concentrati plasmaderivati di fattore VIII e IX per le situazioni di emergenza-urgenza.
Ovviamente, appena possibile, poi si potranno utilizzare in terapia  i prodotti che il paziente usa per la sua profilassi ordinaria.
Il Centro Regionale Sangue si è anche proposto per sostituire i lotti in scadenza.
Una novità importante che abbiamo aggiunto in questo documento riguarda la possibilità  di utilizzare in Pronto soccorso, previa siglatura di un consenso informato,  il prodotto che il paziente usa regolarmente nella sua profilassi domiciliare.
È stato affrontato anche il problema dell’utilizzo del Fattore VIIa ricombinante nei casi di pazienti emofilici con inibitore. L’utilizzo di tale farmaco sarà reso possibile solo nei Centri della rete MEC regionale, per cui è stato previsto e normato il trasporto del paziente dal primo Pronto Soccorso presso il Centro più vicino della rete  MEC regionale”.

Lei è soddisfatto di questo risultato che in qualche modo penalizza i pazienti?
“Ogni cosa è migliorabile, compreso questo documento; però è un primo passo.
Noi abbiamo fatto tutto ciò in accordo con l’Associazione emofilici del Lazio, rappresentata dal suo presidente il dott. Borrelli, che  che mi è sembrato molto soddisfatto di questi primi risultati ottenuti.
Abbiamo proceduto a questo accordo in tempi anche ragionevoli.
Ho saputo che qualche giorno fa c’è stato un primo caso di un emofilico grave che ha avuto un trauma nell’ospedale di Civitavecchia dove ha prontamente ricevuto un’infusione di fattore IX plasma-derivato che ha contrastato efficacemente l’emorragia  in atto.
Lui non aveva con sé il  prodotto utilizzato nella sua profilassi domiciliare ma è stato rapidamente ed efficacemente trattato  con il prodotto plasma-derivato presente nel Pronto soccorso di quell’ospedale”.

Da ciò si evince che in Italia le realtà regionali sono molto diverse fra di loro.
Qual’è la politica secondo lei che che si dovrebbe adottare?
“Perché ci sono alcune tesi che a volte sono contrastanti.
C’è chi sostiene che bisognerebbe dare a tutti lo stesso tipo di assistenza e di cura guardando al meglio, ma noi sappiamo che ciò non è possibile essendo la sanità regolata dalle Regioni.
Lo sforzo che noi abbiamo fatto per accordarci con la Regione su questo problema, molto sentito dalla comunità  dei pazienti, è stato quello di avere un set di procedure assolutamente indispensabili.
Ci è parso opportuno accordarci con il Centro Regionale Sangue, che generosamente ha voluto provvedere a questo.
Non creda che questa soluzione finale sia stata sempre ben accetta da tutti; abbiamo avuto anche qualche critica, perché c’era chi voleva tutto in tutti i Centri e oggi con il numero di prodotti che abbiamo nel campo dell’emofilia, sarebbe stato quasi  impossibile ottenere questo perl’entità dell’impegno finanziario, a mio avviso non più sostenibile.
Credo quindi che, sfruttando la disponibilità di alcuni prodotti plasmaderivati si potrà ora trattatre efficacemente i casi di emorragia in casi di emergenza/urgenza.
Inoltre, sappiamo ora dagli studi clinici di questi ultimi anni che i prodotti plasma-derivati non determinano più problematiche infettivologiche e di stimolare la produzione di inibitori dei fattori coagulativi.
Dobbiamo anche considerare i compiti, oggi molto gravosi, dei medici di Pronto soccorso, costretti ad affrontare spesso situazioni complesse in pazienti con polipatologie e polifarmacoterapie.
Avevamo quindi il dovere di semplificare al massimo le procedure operative e terapeutiche da attuare per far fronte alle necessità di emergenze emorragiche del paziente emofilico.  
Per riferirci a settori affini nel campo delle malattie emorragiche, consideriamo ad esempio i compiti di un medico di Pronto soccorso per affrontare una grave emorragia in un paziente affetto da Malattia di Rendu-Osler: è fondamentale in questo caso semplificare al massimo le procedure diagnostico-terapeutiche per garantire nel più breve tempo possibile o un efficace intervento medico.
Anche in altri settori l’auspicio mio e di altri colleghi è quello di attuare delle terapie che siano efficaci per il paziente ma che siano anche semplici, dettate dalla necessità di fornire al paziente un pronto miglioramento clinico nella fase delle emergenza-urgenza.
Poichè le procedure operative ormai sono innumerevoli, il paziente che arriva in Pronto Soccorso con un problema specifico come il sanguinamento grave, ciò comporta che il medico debba rapidamente identificare la malattia in questione  e quindi provvedere con semplicità ad una idonea terapia.
Successivamente è necessario organizzare all’interno delle singole istituzioni sanitarie idonei percorsi diagnostico-terapeutici assistenziali per  provvedere alle necessità cliniche del paziente  dopo il periodo posteriore all’evento di emergenza-urgenza.
Questo è un problema organizzativo dove però è opportuno che le autorità regolatorie regionali e delle singole istituzioni siano fortemente motivate da  uno spirito di forte collaborazione, che talora appare invece carente”.

A Catania abbiamo ascoltato la relazione della dott.ssa Follenzi che ha parlato del fattore VIII e di quelle che possono essere le prospettive legate ad una migliore conoscenza del prodotto stesso.
Secondo lei quali possono essere queste eventuali prospettive future della ricerca del fattore VIII?
“Alcune interessanti prospettive si hanno nella somministrazione sottocutanea con un prodotto ricombinante modificato del fattore VIII (BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN, Sanofi-Genzyme).
Ovviamente siamo ancora ad un livello preliminare.
Alcuni dati  emersi da studi preclinici sembrano abbastanza incoraggianti e sfruttano l’interazione stretta che esiste fra il fattore VIII e il fattore Willebrand.
In questo caso, si è provveduto ad ingegnerizzare una molecola di fattore VIII che contenesse quella parte del fattore di Willebrand che potrebbe permettere la possibilità di far trasmigrare  il fattore VIII in circolo partendo dall’interstizio tissutale, cosa che solo il fattore di von Willebrand potrebbe garantire.
I dati  pre-clinici sembrano incoraggianti, poichè i primi dati indicano che livelli efficaci di FVIII sono presenti a lungo in circolo dopo somministrazione sottocutanea di BIVV001 (l’attività media del fattore VIII per i soggetti trattati con una dose 65 UI / kg è stata pari al 17% dopo 7 giorni dall’infusione)”.

Andiamo in un futuro più vicino e constatiamo che attualmente si parla poco di terapia genica, sovrastati come siamo dai nuovi prodotti.
Voi medici siete propensi a pensare ed anche ad agire in questo senso, cioè è molto più facile riuscire ad ottenere un’efficacia da un long acting che è sicuro e tranquillo piuttosto che cercare anche la terapia genica per guarire dall’emofilia?
“Credo che la possibilità di avere una terapia genica sicura sia un obbiettivo finale raggiungibile, anche se attualmente ci sono difficoltà sulle quali si sta attivamente lavorando.
Alcuni Centri in Italia stanno lavorando sulla sicurezza oltre che sull’efficacia dei vettori attraverso i quali poter trasferire il gene corretto del fattore VIII.
Si sta soprattutto lavorando sull’efficacia e la stabilità nel tempo del trascritto, cioè del fattore VIII.
Io penso che nello spazio di una decina di anni gli obiettivi principali diefficacia e sicurezza di queste procedure potranno essere ottenuti.
Nonostante la piena riuscita della terapia genica per l’emofilia A ci appaia  ancora un obiettivo relativamente lontano,  per l’emofilia B sarebbe tecnicamente possibile già attualmenteIio non disdegnerei perciò di avere quello come obiettivo finale perché la qualità di vita di un paziente sarebbe drasticamente cambiata se con un’infusione per via endovenosa possa star bene per 10-15 anni.
Sarebbe una rivoluzione in tal senso, una volta assicurate  l’efficacia e la sicurezza del trattamento.
Per quanto riguarda i prodotti ad emivita prolungata, già adesso noi ne facciamo uso. In parte ci hanno risolto alcuni problemi soprattutto per quei pazienti emofilici che per vari motivi non avevano un’emivita del fattore nel loro circolo particolarmente lunga.
In questi casi, l’uso dei prodotti ad emivita prolungata ha almeno normalizzato il periodo di permanenza in circolo del FVIII, a parità di frequenza di infusione. Per l’emofilia B la situazione è drasticamente diversa, permettendo in taluni casi di infondere i concentrati di FIX modificati con intervalli anche di 10 giorni.
In più c’è anche la prospettiva concreta di una terapia genica in emofilia B, cosa che viene già praticata in taluni centri in Europa.
Per il fattore VIII siamo migliorati con i prodotti ad emivita allungata. Attualmente disponibile ne esiste solo uno, ma tra poco ne avremo anche altri.
L’emività, cioeè il parametro correlato con la permanenza in circolo del fattore coagulativo, è subordinato per il fattore VIII all’emivita del fattore Willebrand, in conseguenza del forte legame tra le due proteine che permette al fattore di von Willebrand di veicolare in circolo il 95% del FVIII.
Quest’ultimo non potrà mai avere un’emivita più lunga di quello del fattore Willebrand, che, come sappiamo, è di 18-19 ore.
Sicuramente possiamo avvicinarci molto a questa emivita ma non superarla con i prodotti attualmente ingegnerizzati per avere un’emivita prolungata.
Purtroppo abbiamo ancora qualche problema che non è stato del tutto risolto per quanto riguarda la terapia genica, dove certamente i problemi maggiori riguardano l’emofilia A, mentre per l’emofilia B la possibilità di essere sottoposti a tale terapia è già concreta in taluni centri clinici in Europa.
Proprio per questo penso che avere come obiettivo finale nella ricerca di base e nella ricerca  clinica applicata la terapia genica, sia un obiettivo utile da perseguire pr un sostanziale miglioramento della qualità di vita dei pazienti.
Nel frattempo anche la possibilità di ingegnerizzare il fattore VIII per via sottocutanea che abbia una vita un po’ più lunga di quella che abbiamo attualmente, è un obiettivo ragionevole da dover perseguire”.

Abbiamo un problema in Italia che sta diventando sempre più serio ed è quello della mancanza di “vocazione” come la definiamo noi.
Mancano giovani medici che abbiano la possibilità di conseguire una conoscenza adeguata nella cura dell’emofilia e poi trovare un posto di lavoro stabile e che permetta anche una buona carriera a chi si sente di mirare a questo.
“Per quanto riguarda la formazione di giovani medici abbiamo risposto con un piccolo contributo dell’AICE, dando ospitalità e quindi permettendo ai giovani di frequentare dei Centri Emofilia in Italia.
Abbiamo a disposizione sia posizioni per biologi per quanto riguarda la parte diagnostica, che per medici per quanto riguarda la parte clinica.
È una risposta limitata sia in termini di impegno economico che che di  disponibilità di possibili candidati.
Il problema reale più grande è legato alle prospettive di carriera che un giovane che si vuole inserire in questo settore può realisticamente avere.
È un problema generale ma riguarda molte altre specialità, non solo la nostra.
La nostra è un po’ particolare.
Da questo punto di vista, ad esempio, una specialità medica come l’ematologia in larga parte è diventata la specialità di riferimento in larghissima parte solo a gestitre problematiche  onco-ematologiche e non lascia molto spazio a giovani che vogliono impegnarsi nell’ambito delle malattie emorragiche e trombotiche.
Devo dire che analogo impegno è stato assunto dalla società italiana di emostasi e trombosi, la SISET. Anche in questo ambitoabbiamo partecipato a promuovere la formazione specialistica nel campodelle malattie emorragiche,ospitando presso il policlinico universitario Agostino Gemelli qui a Roma  giovani medici provenienti  un po’ da tutta Italia nel Giuglo 2018.
Anche recentemente sono stato a Vicenza dove al policlinico S. Bortolo è stato organizzato analogo corso di formazione.
C’è però ancora un gap  tra l’iter formativo, per il quale le università e  le  società medico-scientifiche coinvoltedevono impegnarsi, e le istituzioni amministrative e cliniche, che che dovrebbero indicare i percorsi professionali specifici per questo settore.
Altrimenti, il giovane che vuole impegnarsi nel campo e non trovaperò  prospettive , inevitabilmente sceglierà altro.
Bisogna essere realisti e, ripeto, questo è un problema generale, che non riguarda soltanto il nostro settore ma molti altri.
È anche un problema di politica culturale,  di formazione ma che deve poi prevedere anche  investimenti finanziari da parte delle autorità sanitarie regionali”.

Lei trova coerenza o incoerenza tra il discorso che viene fatto sempre di dare al paziente il farmaco migliore e la terapia su misura, con quelle che sono alcune scelte regionali molto limitative?
C’è un quadro coerente  o piuttosto incongruenza con le linee guida dell’AICE ?
“Il tutto deriva dalla problematica delle venti politiche sanitarie regionali che ci sono nel nostro paese.
Io credo che in questa situazione così complicata ci voglia buona volontà ma soprattutto volontà di essere positivi nell’atteggiamento verso i pazienti sia da parte della componente medica che di quella  politico-amministrativa.
Il terzo stakeholder (parte interessata) è ovviamente l’industria che spesso viene ignorata.
In realtà le amministrazioni tendono ad avere un atteggiamento minimalista, dettato solo dalla volontà di risparmio.
Questo atteggiamento può avere un senso dal punto di vista farmaco-economico ma spesso non lo ha da un punto di vista pratico per i pazienti.
A questo punto dovrebbero intervenire le aziende coinvolte, che dovrebbero praticare una riqualificazione dei prezzi.
Siamo consapevoli che ogni azienda investe del denaro nel creare nuovi prodotti.
Questo prevede ovviamente dei costi, che devono essere in qualche modo fatti poi quadrare in fase post-marketing.
Oggi abbiamo a disposizione tanti farmaci e le industrie debbono in qualche modo capire e condividere con la componente medica che tratta questa patologia tutti gli aspetti, compreso quello farmacoeconomico, per una efficace gestione del paziente emofilico.
Il medico può ad esempio considerare a parità di efficacia un prodotto più idoneo di un altro per svariati aspetti, non ultimo ad es. la modalità di somministrazione del farmaco, che permetta il suo facile utilizzo   qualora il paziente pratichi uno  sport o sia impegnato in qualsiasi attività extra-domestica.
Le aziende farmaceutiche dovrebbero in qualche modo equiparare le loro richieste economiche in modo tale che il medico abbia la possibilità di scegliere il miglior prodotto per il singolo paziente.
Questo approccio riflette la possibilità di ritagliare la terapia per il singolo paziente, la cosiddetta terapia personalizzata.
Se penso a quello che si faceva non più di 10 anni fa nel campo della terapia dei pazienti emofilici, paragonandolo a quello che si fa adesso, vedo delle differenze notevoli in senso positivo.
Oggi noi eseguiamo correntemente delle farmacocinetiche per venire incontro alle necessità dei pazienti.
Qualsiasi paziente anche emofilico grave vuole fare oggi sport, o viaggiare e quindi possiamo scegliere un determinato prodotto anche sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche del prodotto, regolando in tal modo anche la sua posologia , garantendo così  le migliori caratteristiche in funzione delle necessità e dello stile di vita del paziente.
Partendo da ciò, anche le aziende devono però calmierare le loro richieste economiche, per far fronte alla sostenibilità da parte del sistema sanitario”.

Siamo perfettamente consapevoli del ruolo che ogni associazione ha e siamo grati alle case farmaceutiche che ci permettono la visibilità, ma pensiamo che l’investimento economico utilizzato per queste iniziative potrebbe essere usato forse in maniera diversa e più concreta dal momento che le risorse non solo illimitate ne per le istituzioni ne per le Aziende del settore.
Lei cosa ne pensa in proposito?
“Le riunioni ed i convegni che hanno bisogno di un supporto economico da parte delle aziende  dovrebbero ispirarsi al principio di una reale necessità per il mondo scientifico e della comunità dei pazienti, al fine di non disperdere inutilmente risorse economiche preziose
Cito anche un altro esempio in questo settore, dove le aziende e le autorità amministrative dovrebbero comportarsi diversamente.
L’ho anche affermato pubblicamente nel corso dello svolgimento di tavoli tecnici regionali:  le istituzioni regionali si lamentano sempre del costo dei farmaci.
Ciò è in parte causato dgli elevati investimenti aziendali per la produzione di molecole ad elevato contenuto biotecnologico.
È però anche vero che le aziende spesso vicariano anche le mancanze delle istituzioni sanitarie che raramente garantiscono alcuni importanti supporti per la corretta gestione di questi pazienti, come l’assistenza infermieristica e fisioterapica domiciliare.
Tale attività ha un enorme impatto sulla qualità di vita di coppie genitoriali che devono provvedere alla terapia infusionale di bambini anche nella prima infanzia.  
Il coinvolgimento attivo delle aziende nel supportare tali attività ha ovviamente un costo, che non può non trovare nel costo finale del prodotto una sua implicita giustificazione.
Se le aziende dal canto loro supportassero un minor numero di riunioni inutili, se il potere amministrativo riuscisse a trovare in qualche modo il supporto economico alle attività non proprio così fondamentali nella politica sanitaria nel territorio e facessero riferimento a questi risparmi per fornire il personale infermieristico e  fisioterapico necessario a coprire le necessità dei pazienti, sono convinto cha anche il costo dei farmaci per l’emofilia potrebbe significativamente ridursi”.

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